不可逆的“舞蹈”困境

1872年，美国医生乔治·亨廷顿首次系统描述了一种患者会不由自主地出现舞蹈样动作的疾病。这种疾病随后以他的名字命名，被称为亨廷顿病，又名亨廷顿舞蹈症。亨廷顿病是一种罕见的常染色体显性遗传性神经退行性疾病，其根源在于第4号染色体短臂上的亨廷顿基因（HTT基因）发生变异。该基因中胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）三核苷酸重复序列异常扩增，最终会导致神经细胞受损。亨廷顿病以进行性加重的舞蹈样不自主运动为典型特征，患者常伴随步态不稳、吞咽困难、言语含糊和肌肉僵硬；同时，该疾病还会累及精神与认知功能。

亨廷顿病多在30～50岁发病，该疾病的进程不可逆转。随着病程推进，患者会逐步丧失运动、认知和生活能力，最终需要全天候照护。患者通常在症状出现后10～30年内死亡，常见死因包括肺炎、跌倒相关损伤及吞咽障碍引发的并发症。然而，迄今为止，人类仍缺乏根治亨廷顿病的手段，临床治疗主要依赖对症和支持性干预。这种长期以来“只能延缓、无法逆转”的现实，正是基因疗法备受关注的背景所在。

AMT-130带来新突破

在众多探索者中，塔布里齐的团队取得了令人瞩目的成就。作为英国伦敦大学学院亨廷顿病中心主任，塔布里齐发起并领导了全球首个针对亨廷顿病的创新基因疗法药物AMT-130的临床试验。

亨廷顿病患者的HTT基因发生突变后，会导致体内产生大量异常亨廷顿蛋白。这些蛋白在大脑中逐渐聚集，继而干扰神经细胞的正常功能，并最终导致神经细胞死亡。异常亨廷顿蛋白主要破坏大脑基底节中纹状体区域的中型多棘神经元。这类神经元是该区域最重要的抑制性神经元，在运动控制、学习和认知功能中发挥核心作用。当异常亨廷顿蛋白在这些神经元中积累并形成聚集体时，原本负责调控运动的神经环路会逐渐失控，患者便会出现典型的不自主舞蹈样动作。同时，蛋白异常聚集和神经元骨架结构受损，也是导致神经元死亡和疾病持续进展的关键机制。

AMT-130的设计目标，正是从源头上减少这种有害蛋白的产生。AMT-130借助腺相关病毒载体，将可在人体内表达微小RNA的基因构件导入大脑纹状体，从而持续抑制致病基因的表达，阻止异常亨廷顿蛋白的合成，进而降低其在大脑中的累积水平。

这种通过抑制致病基因表达来延缓疾病进展的策略，属于基因沉默技术范畴。它并非纠正突变基因本身，而是让其暂时失去表达能力，因此仍不能被视为对亨廷顿病的根治方案。不过，在现阶段，这已是最具前景、效果最为明确的治疗路径之一。更重要的是，该疗法可通过一次性手术，将药物直接注射至纹状体，从而在较长时间内持续发挥作用。

2025年9月，塔布里齐团队公布了一份阶段性试验报告。报告显示，有29名患者参与了该试验，接受治疗后的随访结果存在个体差异。试验共设高剂量组17人、低剂量组12人，其中高剂量组有12人完成了为期三年的系统评估。在接受较高剂量治疗的患者中，疾病进程延缓趋势尤为明显。

疗效评估主要基于两项临床量表：综合统一亨廷顿病评定量表（cUHDRS）和总功能评分量表（TFC）。结果显示，在完成三年评估的12名高剂量组患者中，cUHDRS所反映的疾病进展幅度减少约75%，TFC显示总体功能下降幅度减少约60%。这些量表除了综合评估患者的运动和认知能力，还涉及其在工作、财务管理和日常生活自理等方面的能力水平。总体来看，接受AMT-130治疗的患者，在临床表现上明显优于未接受治疗的对照组患者。

从另一个角度看，在接受基因疗法后，疗效表现最为理想的患者，其症状出现时间大概为确诊后的第四年，而未接受治疗的患者通常在确诊后一年内即出现明显症状。同时，患者脑脊液中能反映神经损伤程度的蛋白质指标下降了8.2%。研究人员还将两种剂量组的疗效，与全球最大的亨廷顿病长期观察研究项目Enroll-HD中的患者数据进行了系统对照。分析结果表明，AMT-130能够明显延缓亨廷顿病的进程。整体而言，患者对该疗法的耐受性良好，安全性在试验范围内可控。

基因疗法的挑战与未来

不过，对于这项基因疗法的试验结果，学界也提出了审慎的不同意见。首先，该研究采用的是外部对照设计，而非随机双盲试验。这种设计在罕见病研究中并不少见，但其统计效力有限。尤其是高剂量组样本仅17人，最终完成三年评估的仅12人，使结果在统计解释上存在一定局限性。其次，AMT-130的给药方式具有较高的技术门槛：需要进行长达数小时的开颅手术，并在磁共振成像（MRI）引导下，向双侧纹状体进行精准注射。这种侵入性操作增加了不良反应的风险，例如，2022年，研究人员因两名患者出现严重炎症反应而短暂停止试验。不过，塔布里齐团队表示，自2022年12月以来，尚未发现新的药物相关严重不良事件。

综合现有AMT-130临床试验数据，美国食品药品监督管理局（FDA）并未给出完全肯定的评价。FDA在2025年底指出，基于外部对照的一期、二期临床试验结果，尚不足以支持该疗法的上市申请。不过，FDA并未否定AMT-130本身的潜力，其态度是“当前证据路径不被接受，并不等同于疗法本身被否定”。监管机构希望看到周期更长、设计更严谨的临床试验结果。对此，塔布里齐团队表示，将继续对技术路线进行优化。其中一个重要方向，是尝试将现有的脑部手术给药方式，转变为通过腰椎穿刺给药，以降低操作复杂度和风险，同时提高药物的可及性。研究团队已启动“腰椎穿刺版”方案的研发，并计划开展全球多中心临床试验。若进展顺利，预计可在2027年提交AMT-130疗法的上市申请。

在一次面向患者与家属的线上会议中，塔布里齐也表达了她的长期态度。面对一位中国患者家属的提问，她表示：“请继续参与试验。每一次失败，都是在帮我们校准方向。希望这条路不再是绝路，而是一条可以一边前行、一边修正的路。”

利用微小RNA开发罕见病治疗药物，已成为近年来生命科学研究的重要方向。基于微小RNA及相关分子技术，目前已有多种候选药物和基因疗法进入临床阶段，除AMT-130外，至少还有4种疗法取得了较为积极的试验结果。整体来看，随着微小RNA和相关基因调控技术的不断成熟，针对亨廷顿病的治疗手段正逐步走向多路径并行，未来有望为这一长期缺乏有效干预的疾病提供更多选择。