今年10月6日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2025年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家玛丽·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔和日本科学家坂口志文，以表彰他们在外周免疫耐受方面的科学发现。

免疫系统的关键谜题

每个人的生存都离不开人体免疫系统保驾护航，但一个关键谜题长期困扰着科学界：免疫系统为何能精准识别并攻击入侵的病原体，却始终不伤害人体自身组织？布伦科、拉姆斯德尔与坂口志文三位科学家，正是因为揭开了免疫系统“识别敌我”的核心机制，最终摘得科学界的至高荣誉。

人体免疫系统是一套精密协作的防御网络，主要由T细胞、B细胞、淋巴结、胸腺及骨髓等细胞和组织结构组成。其中，T细胞作为核心“作战单元”，又细分为辅助性T细胞与杀伤性T细胞两类：辅助性T细胞如同巡逻哨兵，持续在体内巡查，一旦发现“入侵者”，便会立即向其他免疫细胞传递警报信号，调动“友军”对病原体发起集中攻击；杀伤性T细胞则是精准射手，既能彻底清除被病原体感染的细胞，还能主动攻击异常增殖的肿瘤细胞。

不过，T细胞要完成作战任务，首要前提是分清“敌人”（外界病原体）与“自家人”（人体自身组织）。此前，科学界普遍认为，免疫系统之所以不攻击自身组织，主要是依赖中枢免疫耐受机制，即产生T细胞的胸腺会在其成熟初期进行严格筛选，清除那些会对自身组织产生强烈反应、发起攻击的T细胞，从而避免免疫系统误伤“自家人”。

然而，这一筛选过程并非完美无缺，仅有60%～70%具备强攻击性的危险T细胞被成功筛查清除，仍有部分“漏网之鱼”会进入人体循环系统。这一现象表明，人体免疫系统中还存在另一种关键的敌我识别机制——外周免疫耐受，即当成熟的T细胞与B细胞接触到体内自身抗原（内源性抗原）或外来无害物质（外源性抗原）时，会主动抑制免疫应答，不发起攻击，以此进一步避免自身免疫损伤。

外周免疫耐受的发现，是科研人员在长期积累的基础上实现的关键性突破。早年间，科学家已发现，T细胞识别抗原的关键工具是其表面的“T细胞受体”。这些受体如同形状各异的拼图，理论上，人体可以通过基因编码生成亿万种不同的T细胞受体，足以应对自然界中形形色色的外来抗原（如细菌、病毒等）。

T细胞受体就像生物传感器，T细胞可以借助它们扫描其他细胞的表面特征，判断机体是否遭遇了病原体入侵。但问题在于，T细胞受体的生成遵循随机组合原则，这种随机性虽能最大化覆盖识别范围，却也不可避免地会产生一些“异常受体”。这些异常受体能特异性识别并结合人体自身的抗原，若不加以调控，就可能引发T细胞攻击自身组织，导致自身免疫疾病。外周免疫耐受的核心作用，正是约束这类携带异常受体的T细胞，阻止其“作乱”。

自相矛盾的实验：发现新型T细胞

坂口志文的研究起点，源于其同事一项看似自相矛盾的实验发现：研究人员通过手术切除新生小鼠的胸腺（使T细胞成熟的关键器官），这一操作本应导致小鼠体内的T细胞数量锐减、免疫系统功能遭到削弱。然而，研究人员发现，若在小鼠出生后3天内进行胸腺切除手术，其免疫系统功能非但不会被减弱，反而会变得异常活跃，最终引发一系列自身免疫疾病。

这一矛盾现象引发了坂口志文的强烈好奇。为解开背后的谜团，他在20世纪80年代初设计了一项实验：先从健康小鼠体内分离出成熟的T细胞，再将这些T细胞注射到与其基因相同且无胸腺的小鼠体内。实验结果出人意料，无胸腺小鼠的自身免疫反应得到了抑制。这暗示，在机体的外周组织中，可能存在一类特殊的T细胞，它们能起到保护作用，阻止自身免疫疾病的发生。

通过这一发现，再结合其他类似研究的线索，坂口志文大胆推测：免疫系统中或许存在一群“安全卫士”，能通过特定机制让其他T细胞“平静下来”，避免其过度激活而攻击自身。

彼时，科学界对T细胞的分类标准已较为明确，主要依据是其表面的特征蛋白。辅助性T细胞的标志是携带CD4蛋白，杀伤性T细胞的标志是携带CD8蛋白。在坂口志文此前的“小鼠抗自身免疫”实验中，他使用的正是表面带有CD4蛋白的细胞，即辅助性T细胞。按照当时该领域的研究共识，辅助性T细胞的核心功能是唤醒免疫系统、启动免疫应答，但在他的实验里，这类细胞却起到了“抑制免疫”的相反作用。这一反常结果让他进一步意识到：在T细胞家族中，可能还存在尚未被发现的新类型。

为验证这一猜想，坂口志文投入了10余年时间，专注于细分不同功能的T细胞亚群。最终，他发现了关键线索：携带CD4蛋白的T细胞中，有一小部分T细胞同时携带CD25蛋白，这类细胞正是此前未被识别的新型T细胞。为验证其功能，他又设计了对照实验，结果发现：当从健康小鼠体内移除这类新型T细胞后，小鼠很快患上了严重的自身免疫疾病；将这类细胞重新输回患病小鼠体内后，疾病症状显著减轻。

1995年，时任日本名古屋爱知县癌症中心研究所研究员的坂口志文，在《免疫学》杂志上发表了这一重要研究成果。他正式宣布，其研究团队发现了一类新型T细胞，其核心特征是表面同时携带CD4和CD25蛋白，并将其命名为“调节性T细胞”（Regulatory T Cells，简称Tregs）。坂口志文推测，这类细胞是免疫系统的“刹车装置”，它们可以通过调控杀伤性T细胞等免疫细胞的活性，阻止其误伤自身组织，从根本上守护机体的免疫平衡。

自身免疫疾病的“基因元凶”

坂口志文提出的“调节性T细胞及其功能”仍停留在假说阶段，需要更多研究验证其科学性。这一关键验证工作，由美国科学家布伦科与拉姆斯德尔通过一系列突破性研究完成。

布伦科与拉姆斯德尔的研究起点颇为特殊，最初，他们聚焦于原子弹研制过程中辐射对人类及其他生物的长期影响。在实验中，他们发现了一个现象：当母鼠受到辐射后，其后代中的部分雄性小鼠会出现典型的病理特征，如皮肤呈鳞片状、脾脏与淋巴腺极度肿大，且这类小鼠寿命极短，仅能存活数周。这种病症被两人称为“坏血病”（Scurfy），但受辐射母鼠的后代中，仅雄性小鼠会患坏血病，雌性小鼠则完全不受影响。结合遗传学知识，他们推测：导致坏血病的突变基因可能位于X染色体上，雌性小鼠拥有两条X染色体，即便其中一条携带突变基因，另一条健康的X染色体仍能发挥功能，从而避免发病；而雄性小鼠仅有一条X染色体，一旦继承了突变基因，便会直接表现出病症。

基于这一推测，布伦科与拉姆斯德尔决定进一步定位坏血病小鼠的突变基因。在20世纪90年代，这项工作如同大海捞针，小鼠X染色体的DNA（脱氧核糖核酸）由约1.7亿个碱基对组成，要在如此庞大的序列中找到一个突变位点，难度极大。凭借严谨的逻辑推导，他们判断，坏血病突变基因大概率位于X染色体的中间区域。随后，两人通过大量基因测序与图谱绘制工作，逐步将潜在的基因位点范围缩小至由约50万个脱氧核糖核苷酸组成的DNA片段内。在这一过程中，他们还承担了该区域X染色体详细图谱的绘制工作，为后续研究奠定了基础。

经过长期艰苦攻关，布伦科与拉姆斯德尔最终锁定了20个潜在候选基因。通过对比健康小鼠与坏血病小鼠的基因序列差异，他们发现，第20个（也是最后一个）基因的突变，正是导致坏血病的元凶。他们将这个基因命名为Foxp3基因，这一基因不仅此前未被学界发现，还与“叉头盒（FOX）基因家族”存在高度相似性。叉头盒基因家族的核心功能是调控其他基因的活性，进而影响细胞的发育与分化，这也为后续理解Foxp3基因与免疫细胞的关联提供了关键线索。

不过，小鼠实验的结论无法直接等同于人类疾病的机制。为验证Foxp3基因与人类自身免疫疾病的关联，两人继续深入研究，最终将目光锁定于一种罕见的人类自身免疫疾病——X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征（IPEX）。这种疾病同样与X染色体相关，症状与小鼠坏血病存在诸多相似性，他们推测其可能是“小鼠坏血病在人类中的对应疾病”。

为验证这一猜想，他们联合全球多地的儿科医生，收集了多名患有IPEX的男孩的样本。通过基因测序分析，他们最终确认：与小鼠坏血病的致病机制一致，人类IPEX的发病根源同样与Foxp3基因的突变有关。

2001年，布伦科与拉姆斯德尔将这一系列研究成果发表于《自然遗传学》杂志，明确提出核心结论：Foxp3基因的突变，既是导致人类罹患IPEX的根本原因，也是引发小鼠坏血病的直接诱因。这一发现为理解自身免疫疾病的分子机制提供了里程碑式的理论依据。

p3DT/BYaY5j8QioFPKQQgg==T细胞背后的“主导者”

2003年，坂口志文的研究团队与其他研究者合作，取得了突破性进展。他们将“调节性T细胞”与“Foxp3基因”这两项此前独立的研究成果串联起来，明确证实此前发现的Foxp3基因正是调控调节性T细胞发育与功能的主导基因。

坂口志文带领研究团队通过实验进一步验证发现：第一，Foxp3基因在CD4³CD25³T淋巴细胞（携带CD4和CD25蛋白的调节性T细胞）中呈选择性高表达；第二，通过逆转录病毒载体将Foxp3基因导入普通CD4³T细胞（仅携带CD4蛋白的T细胞）后，可诱导后者转化为具备免疫抑制功能的调节性T细胞。几乎同时，拉姆斯德尔也通过独立研究印证了坂口志文的研究结论。

这些研究共同揭示了外周免疫耐受的核心机制：Foxp3基因通过调控调节性T细胞的产生，进而实现外周免疫耐受。一方面，调节性T细胞可阻止杀伤性T细胞等免疫细胞错误攻击自身组织；另一方面，它能在免疫系统清除外来病原体后“平复”免疫反应，避免免疫系统持续过度激活。

诺贝尔生理学或医学奖评审委员会对此评价道：“他们的发现为一个新的研究领域奠定了基础，并推动了治疗自身免疫性疾病、癌症等疾病的新疗法的研发。”这里所说的“新的研究领域”，正是外周免疫耐受研究。

尽管“调节性T细胞的敌我识别能力”与“外周免疫耐受机制”的发现属于基础研究范畴，但其在生命科学、临床医学及药物研发中具有不可替代的价值。

抑制免疫反应 助力器官移植

抑制免疫反应不仅能避免免疫系统对自身组织造成过度损伤，更在器官移植领域具有重要应用价值。例如，白介素2（IL-2）是白细胞分泌的一种细胞因子，可促进调节性T细胞大量增殖；基于这一特性，临床上可通过调控白介素2的水平，诱导产生足量调节性T细胞，进而抑制杀伤性T细胞的活性，最终降低器官移植后的排斥反应风险。

维持免疫耐受 治疗自身免疫疾病

维持免疫耐受的核心是通过调节性T细胞抑制免疫细胞对自身组织的攻击。许多自身免疫疾病的发病根源，正是免疫系统异常攻击自身组织或器官，如系统性红斑狼疮。因此，通过调控调节性T细胞的功能或数量，可为治疗系统性红斑狼疮等自身免疫疾病提供新的思路。

指导药物研发 靶向肿瘤治疗

在药物研发领域，肿瘤治疗是外周免疫耐受机制的重要应用方向。大量研究表明，肿瘤细胞会主动“招募”大量调节性T细胞，利用其免疫抑制功能构建“免疫抑制微环境”，从而逃避免疫系统的杀伤。基于这一机制，研究人员正在探索，通过开发能“削减肿瘤微环境中调节性T细胞”的方法，解除其对免疫系统的抑制，让免疫细胞（如杀伤性T细胞）重新进入肿瘤组织，实现对肿瘤细胞的精准攻击与清除。

坂口志文：生于1951年，1983年在京都大学获得医学博士学位，现任日本大阪大学免疫学前沿研究中心特聘教授。

玛丽·布伦科：生于1961年，1983年在美国普林斯顿大学获得遗传学博士学位，现任美国西雅图系统生物学研究所高级项目经理。

弗雷德·拉姆斯德尔：生于1960年，1987年在美国加利福尼亚大学洛杉矶分校获得微生物学和免疫学专业博士学位，现为美国索诺马生物治疗公司科学顾问。

[责任编辑]张小萌